وی از سال ۱۳۳۳ تا سال ۱۳۳۵ سردبیر مجله سخن به صاحب امتیازی پرویز ناتل خانلری و از سال ۱۳۳۷ تا سال ۱۳۵۷ مدیر و سردبیر مجله راهنمای کتاب به صاحب امتیازی احسان یارشاطر بود. همچنین از سال ۱۳۳۷ به تدریس در دانشسرای عالی وابسته به دانشگاه تهران پرداخت.در سال ۱۳۴۱ به ریاست کتابخانه ملی ایران رسید. در سال ۱۳۴۲ به ریاست مرکز تحقیقات ایران‌شناسی دانشگاه تهران رسید.در سال ۱۳۴۲ فهرست نگاری مجموعه کتاب‌های چاپی فارسی دانشگاه هاروارد آمریکا را به انجام رساند. از سال ۱۳۴۴ تا ۱۳۵۸ رئیس کتابخانه مرکزی و مرکز اسناد دانشگاه تهران بود. از سال۱۳۴۸ تا سال ۱۳۵۷ دانشیار و سپس استاد رشته تاریخ در دانشکده ادبیات و علوم انسانی دانشگاه تهران بود. در سال ۱۳۷۴ فهرست‌نگاری نسخه‌های خطی فارسی در کتابخانه ملی اتریشدر وین را به عهده گرفت و انجام داد. او تحقیقات ارزشمندی درباره ایران‌شناسی و کتاب‌شناسی انجام داد که این تحقیقات در نشریات معتبر ایرانی و خارجی منتشر شده‌است. از او به عنوان پدر کتابشناسی ایران یاد می‌شود. بخشی از آثار او:

پژوهشهای ایران‌شناسی نامواره دکتر محمود افشار، ریاض الفردوس خانی، فرهنگ ایران زمین در ۳۰ جلد، نامه‌های تهران شامل ۱۵۴ نامه از رجال دوران به سید حسن تقی زاده،روزنامه خاطرات امین لشکر، مسافرت نامه کرمان و بلوچستان، خاطرات دیوان بیگی(میرزا حسن خان)، تالیف میرزا حسن خان، به کوشش ایرج افشار.

در پی تصمیم کتابخانه مرکزی دانشگاه تهران به نامگذاری یکی از سالن‌هایش به یاد ایرج افشار، روزنامۀ کیهان با ایراد اتهاماتی از جمله حمایت از بهائیان، وابستگی به خاندان پهلوی و ارتباط با فراماسونری، به ایرج افشار حمله کرد. در پی این حملات پایگاه اطلاع‌رسانی رهبر ایران مصاحبه‌ای با دکتر غلامعلی حداد عادل انتشار داد که در آن حداد عادل از دیدار آیت الله خامنه‌ای با ایرج افشار صحبت کرده بود. در کیهان چه خبر است؟ / روزنامۀ شریعتمداری ایرج افشار را این‌بار به حمایت از بهاییت متهم کرد!

همچنین ایرج افشار در سال‌های پایانی عمر به درخواست آیت‌الله سیدعلی خامنه‌ای با وی دیدار داشت. رهبر ایران در پیامی به وی نوشته بود :

من از دورانی که شما سردبیر مجله‌ سخن بودید، مقالات و نوشته‌های شما را می‌خواندم تا بعد در مجله‌ راهنمای کتاب و … من از نثر فارسی شما خوشم می‌آید، چون خون‌دار و جان‌دار است و نثر دلپذیر و درست و دلنشینی می‌نویسید./«برای پاسداشت رکن دوم هویت ملی» همشهری آنلاین، سه شنبه ۳۰ آبان ۱۳۹۱.

منابع:

• به‌یاد استاد ایرج افشار
• یک تشابه اسمی و اشتباهی که به کتاب درسی راه یافت!
• واکنش فرزندان ایرج افشار به اظهارات ایرج افشار سیستانی درباره پدرشان
• ایرج افشار درگذشت
• دکتر ایرج افشار در بیمارستان بستری شد
• کتاب ایرج افشار
• · زندگی نامه ایرج افشار به قلم احسان یارشاطر، منتشر شده در دانشنامه ایرانیکا: فارسی